近日，我院实验中心潘金顺研究员、南京中医药大学附属医院（江苏省中医院）周锦勇研究员、南京市中医院倪敏副教授在《肿瘤基因》（Oncogene）杂志发表题为“CBX3通过CUL3/NRF2/GPX2轴抑制细胞铁死亡从而促进结直肠癌多药耐药（CBX3 promotes multidrug resistance by suppressing ferroptosis in colorectal carcinoma via the CUL3/NRF2/GPX2 axis）”的研究论文，该研究明确了异染色质蛋白1 家族成员CBX3基因抑制化疗药物介导的细胞铁死亡，而促进结直肠癌多药耐药的机制。

化疗耐药性对结直肠癌的治疗提出了重大挑战。然而，化疗耐药过程的潜在机制尚不清楚。目前已知CBX3促进结直肠癌的增殖和转移。然而，CBX3在化疗耐药性中的作用和机制尚不清楚。本课题组的研究表明，结直肠癌患者化疗后进展组中CBX3表达水平更高。CBX3过表达增加了细胞对伊立替康和奥沙利铂（结直肠癌一线化疗药物）的耐药性。此外，CBX3抑制了与多药耐药性相关的细胞铁死亡，铁死亡激活剂阻止了CBX3过表达介导的细胞存活。

RNA测序显示NRF2信号通路参与了这一过程。CBX3通过直接结合Cullin3（CUL3）的启动子上调NRF2蛋白表达，抑制CUL3转录和CUL3介导的NRF2降解。此外，谷胱甘肽过氧化物酶2（GPX2）是CRC化疗耐药性CBX3-NRF2途径的下游。在CBX3高表达的结直肠癌PDX模型实验中，NRF2抑制剂ML385抑制肿瘤细胞GPX2表达，并促进细胞铁死亡。我们的研究确定CBX3/NRF2/GPX2轴可能是介导CRC多药耐药性的新信号通路。本研究提出了结直肠癌治疗的新策略，为克服化疗耐药提供可能。

南京医科大学第二附属医院潘金顺研究员、南京中医药大学附属医院（江苏省中医院）周锦勇研究员、南京市中医院倪敏副教授为本论文共同通讯作者。南京医科大学病理学系张志远教授为本研究做出了重要贡献。南京医科大学基础医学院病理学系白小明副教授、南京医科大学逸夫医院病理科段廷红、南京医科大学工信学院生物信息学系邵娇芳副教授为本文的共同第一作者。此工作得到国家自然科学基金、江苏省重点研发计划和江苏省自然科学基金等项目资助。